放化疗前后直肠癌基因组图谱差异
前面我们宣传了 重磅课程来袭-专注于肿瘤外显子数据处理,但是由于转录组是深入人心尤其是单细胞转录组的大行其道,现在的小伙伴们对基因层面的数据分析不甚了解,无论是全基因组测序, 还是外显子,基因panel的捕获测序,这些技术在人类疾病研究,尤其是肿瘤领域,也曾经是是“当红炸子鸡”。为了唤起大家的记忆,我们安排实习生解读了十几篇肿瘤外显子技术的最新应,前面解读的是: 两种癌症的PTPRT突变与免疫检查点抑制剂反应和结局的关联
文章简介
- Title:「Genome landscapes of rectal cancer before and after preoperative chemoradiotherapy」
- Journal:Theranostics
- Factor:11.6
- Time:2019; 9(23)
- Online:https://www.thno.org/v09p6856.htm
技术流程图:
研究背景:
大肠癌(CRC)是癌症死亡的第五大原因,直肠癌约占所有CRC的30%。同时进行卡培他滨、奥沙利铂和放疗,然后完全切除直肠系膜,是治疗局部晚期直肠癌患者的主要方法。然而,术前化疗(CRT)后直肠癌的消退情况变化很大,复发和远处转移的发生是主要的失败方式。这种多样性可能反映了CRT反应等肿瘤生物学特性的差异。虽然大型基因组研究,如癌症基因组图谱(TCGA)对未经治疗的肿瘤有一定的了解[8],但未经治疗的肿瘤和经过治疗的肿瘤之间的基因组改变可能有很大差异。
「耐药性相关的突变可能在治疗前已经存在于肿瘤中。或者,在治疗过程中,由于化疗药物和辐射引发癌细胞的DNA损伤,它们可能会发生和积累」。因此,对CRT前后肿瘤的基因组差异和克隆分化进行分析,可以发现有效的生物标志物和推测的耐药驱动因素。
研究方法:
用WES检测28个局部晚期结直肠癌患者在新辅助治疗前后的配对样本及其匹配的外周血样本(都是未响应患者)
分析内容包括
- SNVs,INDELs--VarScan2
- drivergene---MutSigCV
- CNVs---Exome CNV【CNVs with coverage ratio >1.3 were considered as gain and <0.7 were considered as loss】 GISTIC
- 肿瘤内异质性:Cancer cell fraction (CCF) ---ABSOLUTE【Mutations with CCF=1.0 were considered clonal while those with CCF<1.0 subclonal】
- 亚克隆分析--PyClone ,可视化 --Timescape
- 分别计算了治疗前和治疗后肿瘤样本队列中亚克隆突变的比例,并将其测量为肿瘤内异质性
- Signature 突变特征--SignatureAnalyzer
- 生存分析
研究结果:
CRT前后直肠肿瘤的突变
CRT 前后肿瘤样本的中位编码突变率分别为 1.89 和 1.34/Mb,差异不显着;MutSigCV确定了 CRT 前后肿瘤中的 5 个显着突变。
CRT前后直肠癌的复发性突变
KRAS、APC、TCHH、 5 个基因的突变计数SOX9和CTDSP2在 CRT 前后的肿瘤中显着不同,将治疗前后样本中显著差异的基因进行比较,将情况分为治疗后「突变消失,突变获得,突变保留」
其次,治疗后某基因的CCF增加,这些突变可能赋予癌细胞一些选择性优势,并使其对 CRT 治疗产生抗药性。挑选出了13个基因
CRT前后肿瘤中突变和CNV的异质性
共有突变数量和治疗前后特有突变
CRT 下直肠癌中 CNV 的演变
- 治疗前:17p、19q、20p、21p 和 22q 的loss以及 7p、20p 和 20q 的gain(q<0.25)
14 个扩增峰和 59 个缺失峰 q<0.25
- 治疗后:17p、19p、19q、21p 和 22q 的loss,在 7p、7q、8p、8q、9q、13q、20p 和 20q 的gain
205 个扩增区域和 234 个缺失区域
- CRT 后肿瘤中 CNV 的数量显着升高,可能与局部晚期直肠癌对 CRT 的抗性有关
CRT下直肠癌的克隆进化
提出两种进化模式:
- 分支进化:治疗后肿瘤中的原代克隆在治疗前并不存在
「它是在 CRT 期间由一些获得新突变并产生耐药性的」癌细胞形成的
- 线性进化:一些癌细胞在 CRT 压力下存活并在 CRT 后肿瘤中生长为初级克隆
在治疗过程中,粉红色的克隆消失了,而紫色的克隆从一小部分癌细胞(2.5%)开始占据主导地位,发展出自己的亚克隆(黄绿色)。
驱动耐药性直肠癌进化的突变
六种 SNV :CRT 后肿瘤中 C>T 转变的增加显着高于 CRT 前肿瘤
COSMIC 签名:治疗前,治疗后对比,对比签名发现相当数量的突变可归因于 Signature RC Post-2,可能与 CRT 的耐药性有关,并影响耐药性直肠癌的演变。
肿瘤内异质性与患者的生存时间相关
治疗前和治疗后较高的肿瘤异质性导致生存预后较差
overall survival和cancer-specific survival
结论
揭示了 CRT 前后直肠癌的基因组景观以及 CRT 压力下的肿瘤进化。
与治疗相关的特征有助于进一步研究直肠癌中的 CRT 耐药性。
评价
实验设计为同一患者治疗前后配对样本,减少了不同个体之间的噪音,但是例数较少。
分析的内容较为全面,包括单核苷酸变异,拷贝数变异,驱动基因突变,亚克隆进化,突变特征等。
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