孟德尔随机化之肥胖（BMI）与高血压的因果关系

今天我将和大家介绍篇关于肥胖和高血压的孟德尔随机化研究，原文标题如下：

“Does greater adiposity increase blood pressure and hypertension risk? Mendelian randomization using the FTO/MC4R genotype”

该研究主要考虑肥胖对血压的因果影响。表面上看，肥胖与血压有关，尽管有许多潜在的混杂因素可能使观察估计的结果产生偏差。虽然随机试验显示减肥，血压也会相应下降，但这些干预措施可能还会影响其他变量，如体育活动和饮食。虽然肥胖的流行率随时间的推移而增加，但现实中血压和高血压的趋势却与之相反，这也导致一些人质疑这种观察性结果是否真的是因果关系。高血压(重度高血压)的定义是收缩压超过140 mmHg(重度高血压超过160 mmHg)，舒张压超过90 mmHg(重度高血压超过100 mmHg)，或(两种情况下)服用抗高血压药物。

研究设计

作者分析了来自哥本哈根的37027个独立个体的代表性数据。所有参加者都具有相同的种族背景(丹麦)，选出这些样本进行研究主要是因为他们能反映哥本哈根的一般人口组成。对于结局是连续性变量而不是二分类疾病时，横断面研究能够为孟德尔随机化实验提供所有必要的信息，而无需花费一段时间对参与者进行跟踪随访，这是非常节约时间和资源的。精心设计的人群研究的另一个优势是增加了外部有效性，因此，孟德尔随机化研究的估计结果代表了一个队列的效应估计，这与今后需要进行干预的人群相似。

遗传工具

两种遗传变异被用作IV。这些SNP位点位于FTO和MC4R，它们在之前的一些研究中已经被证明与体质指数(BMI)相关。尽管FTO基因的变异已知与食物摄入有关，但是这两个基因区域的确切功能尚不清楚。

尽管孟德尔随机化不要求了解太多关于遗传变异所在基因的功能，但是使用未知功能的遗传变异作为工具变量进行分析可能会给接下来的结果解释带来一定的麻烦。由于工具变量的假设在科学上不是非常确定，那么据此得出特定风险因素和结局有因果关联是不可靠的。对于BMI这样的风险因素来说尤其如此，就像在减肥的随机试验中很难分离出单一的因果因素一样。与生物标志物如纤维蛋白原不同，没有单一的调控基因来调控“产生BMI”或“BMI受体”。比较孟德尔随机化估计和潜在的临床干预的效果还有另外的困难，因为干预和遗传对BMI降低的影响可能有不同的作用途径。这可能是由于途径之间存在差异，导致BMI变化对血压和高血压的比例效应存在异质性(治疗效果异质性)。例如，如果在分析中使用了几种基因变异，那么有些变异可能与影响血压的BMI变化有关，而有些则与不会与影响血压变化的BMI有关。

统计方法

利用广义矩估计法(GMM)估计了肥胖对血压的因果影响。肥胖用“相对BMI”来表示，它是通过计算个人观察到的BMI与预测的BMI的比值所得，这个预测的BMI是用年龄、性别和身高的线性回归模型拟合得到的。利用两阶段最小二乘(2SLS)和有限信息极大似然(LIML)方法计算了结果；这里的每种方法都得到了相似的结果。另外，研究人员使用了Durbin-Wu-Hausmann检验比较了观察性估计和IV估计这两种结果间的差异。

结果

IV分析的结果显示：BMI对血压和高血压有正向因果影响，并且这种IV估计的效应量与观察性结果的大小相似。例如，在矫正了年龄、性别和身高后，观察性研究结果发现每增加10%的BMI可以导致收缩压增加2.75mmHg (95%置信区间：2.62 ~ 2.88)；进一步矫正了社会行为等因素后，每增加10%的BMI可使收缩压增加2.54mmHg (95%置信区间: 2.39~2.69)。与IV分析解果相比，BMI增加10%所引起的收缩压增加的相应估计值为3.85 mmHg(95%置信区间：1.88~5.83)。FTO上的SNP与BMI有统计学上的密切联系，每增加一个效应等位基因（effect allele）拷贝数，会使BMI增加1.18%(95%可信区间0.96~1.41)，同样它可以使血压增加0.63 mmHg (95%可信区间0.33~0.93)。但是MC4R基因上的SNP效应则相对弱一些，每增加一个效应等位基因拷贝会使体重指数增加0.78%（95%置信区间：0.53 -1.04)，而血压则增加0.20 mmHg（95%置信区间：-0.14~0.54)。这可能是由于MC4R SNP与BMI的相关性较低低以及相关估计的统计不确定性，但它可能反映了由两个变量确定的因果效应的异质性。

FTO SNP与严重高血压的相关性在矫正BMI后并未完全减弱：在矫正了年龄和性别后比值比（OR）减弱为1.07 (95%置信区间：1.04~1.11);进一步矫正社会行为等因素后变为1.07(95%置信区间：1.03~1.11)；再进一步矫正log（BMI）后OR值变为1.04(95%置信区间：1.01~1.08)。虽然不能完全衰减，但有限的衰减表明肥胖对高血压的因果影响可能不能简单地解释为BMI的函数。虽然没有出现完全衰减的现象，但有限的衰减表明肥胖对高血压的因果影响可能不能简单地解释为BMI的作用。

每种变异的Durbin–Wu–Hausmann tests检验结果均不显著，表明观察性研究结果和IV估计之间没有差异。

注解

尽管孟德尔随机化分析表明肥胖与血压有因果关系，但遗传变异的未知功能限制了所能得出结论的确定性，因此我们对该因果关系的解释也是有限的。