孰优孰劣？CAR-T疗法与双特异性T细胞桥接抗体疗法的对比

之前一期跟大家分享了罗氏制药的一款双特异性T细胞桥接抗体RG7828的作用方式（桥接机制）。 双特异性抗体在急性髓细胞白血病治疗中的应用 一个抗体两个靶标，联合T细胞治疗B细胞恶性肿瘤 这款抗体目前在治疗非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中取得了令人鼓舞的疗效，并借此拿到了FDA授予的突破性药物资格。同样在治疗恶性血液病领域，想必大家或多或少都听说过CAR-T疗法的大名，那么这两种疗法有什么区别，谁更有可能在恶性血液病治疗的竞争中脱颖而出呢？下面我们就对这两种疗法进行一系列的对比，并分析各自优劣。

这两种疗法可以说各有千秋，在肿瘤治疗领域都很有前景，相信大家看完了这些之后对它们也有了更深的理解。下面分享一下我的看法（仅代表个人观点），

关于CAR-T疗法，它主要的问题在于：

实体瘤中效果不理想

首先，必须承认CAR-T疗法在恶性血液病领域的取得的成功，但是白血病是肿瘤中相对容易做的病种，也是药物最多的病种。在癌症领域，实体瘤占绝大多数。CAR-T疗法要成为主流的治疗手段（临床医生的一线选择，类似早已普及的手术，放化疗以及某些靶向药），就必须在实体瘤领域有所突破。去年有幸在德国美因茨一个会议上见到了“CAR-T之父” Carl June教授，他也坦承目前CAR-T疗法在实体瘤中面临的挑战。例如靶点的选择：B细胞来源的白血病中，CD20特异性的表达于B细胞表面，而且清除掉正常的B细胞对病人来说也是可以接受的副作用，所以它是很好的CAR-T靶点；而在实体瘤中，并不存在严格意义上的肿瘤特异性抗原，常见的情况是肿瘤高表达，正常组织低表达。因此，病人除了要面临CAR-T疗法经常发生的细胞因子释放综合征，还要承受一定的脱靶毒性。此外，肿瘤免疫抑制性微环境也会让接近肿瘤的CAR-T细胞受到抑制，不能发挥杀伤肿瘤的功能。

可及性差

获批上市的两款CAR-T疗法在美国的售价分为为47.3万美元（Kymriah）和37.3万美元（Yescarta）。即使疗效很好，也不是普通家庭负担得起的。为什么这么贵？因为CAR-T需要使用病人自体T细胞进行个体化生产，而不能像其它药物，可以通过放大生产来降低成本。从这个角度看，输注给患者CAR-T注射液不太像是一种药物，更像是一种个性化的服务。所以，为了降低成本，加快自动化、GMP级别的CAR-T细胞生产是未来主要趋势。当然也有公司正在开发通用型CAR-T疗法，目标是从健康的供体细胞或其他现成细胞来源大量产生，经过工程改造以表达所需的CAR然后用于多个患者。

毒副作用

CAR-T疗法公司诸如Juno，Kate 以及Cellectis等都无一例外经历过CAR-T疗法的毒副作用导致患者死亡的事件。CAR-T疗法在恶性血液病患者中惊人的疗效也伴随着细胞因子释放综合征（CRS），免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和脱靶毒性等不可忽视的毒副作用。一些正在国内做CAR-T项目临床监察的朋友也给我反馈了类似的切身感受。因此，如何降低毒副作用仍然是CAR-T疗法面临的挑战之一。

关于双特异性T细胞桥接抗体疗法，它也存在一些与CAR-T疗法类似的问题比如CRS，其它问题还包括：

效应细胞的迁移

BITE疗法依赖于患者内源性T细胞发挥肿瘤杀伤作用，因此，该疗法对临床上的“冷肿瘤（肿瘤中几乎没有浸润性免疫细胞）”效果很差。

免疫逃逸

除了与CAR-T疗法一样存在肿瘤细胞靶抗原丢失造成的免疫逃逸之外，抑制性免疫检查点的表达也会导致BITE疗法的失效。因为当BITE把激活的T细胞“拽”向肿瘤细胞时，抑制性的肿瘤免疫微环境/上调的免疫检查点（例如肿瘤表达PDL-1）会重新抑制T细胞的活性。不过目前初步临床数据显示，通过联合使用PDL-1/PD-1轴抑制剂能够提高BITE疗法的疗效。

长期持久疗效

以FDA批准上市的Blinatumomab为例，由于缺少抗体的Fc区，该药的血清半衰期仅仅为2-3小时，致使前4周中患者每天都需要接受该药的输注以维持该药的血药浓度。而带有Fc区的抗体虽然可以延长半衰期，但是可能又会影响其组织穿透性。