综述：无创脑刺激技术改善阅读障碍患者的阅读困难

摘要

无创脑刺激（Noninvasive brain stimulation，NIBS）可以主动且非侵入性地调节脑活动。除了抑制特定的过程外，NIBS还可以增强认知功能，用于预防和干预阅读障碍等学习障碍。本文综述了NIBS在阅读障碍相关研究，以证明NIBS是否可以作为阅读障碍的可选治疗。综合15篇研究发现，重复的阅读训练结合不同的NIBS方案可长期改善儿童和成人患者的阅读障碍，特别是通过NIBS似乎最成功地调节了“经典”阅读区域，而简易的操作流程还可以改善各种与阅读相关的子过程。此外，本文还强调了调节听觉皮层功能作为一种干预方法的潜力，例如，可以阻止由阅读障碍而发展成听觉和语音困难。最后，本文呼吁未来的研究可以更关注NIBS改善阅读障碍的神经生物学基础。

1. 前言

NIBS在许多学科中越来越流行，包括电生理学、认知神经科学、神经和精神病学研究。NIBS被用作一种神经调节干预工具，可以缓解各种认知缺陷和弱点，如失语症或学习障碍。发育性阅读障碍是一种遗传性学习障碍，其特征是在智力正常的情况下阅读和写作出现严重障碍。这些损伤表现为在阅读和写作过程中的延迟和困难，以及可能持续到成年的长期损伤。NIBS提供了独特的工具来研究潜在的阅读网络，帮助深入了解与阅读障碍患者阅读过程相关的核心阅读脑区，但是也只有少数的研究有所发现。与患有阅读障碍患者的神经影像学研究相比，旨在提高有阅读障碍患者阅读表现的NIBS研究却很少。

以往许多研究探索了典型的发育性读写残疾者在读写习得过程中大脑激活模式，揭示了3条主要的高交互和一致活跃性的阅读脑回路：(a)左侧额叶下皮层，一般与声音信息和排序信息的存储有关；(b)左侧颞顶叶皮层（TPC）作为字素－音素转换的解码中心；(c)左腹颞枕叶皮层（vOTC；包含视觉词形成区域），可能与书面语言的正字法编码相关。儿童和成人阅读障碍患者在阅读相关任务中，上述核心阅读区域的激活明显较少。高风险儿童主要在左侧TPC显示激活不足，vOTC和小脑则较弱，而阅读受损儿童的行为明显左侧额下叶激活减少。成人阅读障碍患者激活不足只有TPC，而儿童激活不足区还包括双侧顶叶下侧区域(IPL)。此外，还有两个重要的区域很少被提到，那就是在阅读障碍的研究中主要和次要听觉皮质，而且在阅读障碍儿童和成人中也发现了听觉皮层髓鞘形成和形态的差异。

到目前为止，神经测量相对行为测量能可靠地预测阅读困难的发展，但在干预方面则主要在行为干预方面取得进展，少数研究报告了与在神经水平上的调节有同样的效果甚至更好。因此，评估神经刺激技术调节阅读障碍的儿童或青少年阅读脑网络的效果是十分需要的。

2. NIBS技术和阅读障碍

应用NIBS通常为以下三个目的：(a)探测特定认知任务的特定大脑区域；(b)检查NIBS诱导扰动后功能网络交互和代偿重组；(c)调控行为和能力，改善某些认知和运动功能，辅助训练或治疗干预。最精确和应用最广泛的NIBS方法是经颅磁刺激(TMS)。TMS是一种用于电磁电刺激人类脑皮层的非侵入性工具。这种技术的基本机制已经在以前的许多综述中讨论过。简而言之，通过电磁线圈产生短暂的高电流脉冲，从而产生高强度磁场，在底层脑组织中产生电流，从而在神经元轴突中产生动作电位，这些动作电位的诱发导致了终末突触的神经递质的释放，从而调节了大脑的活动。而大多数针对儿童和青少年的研究使用经颅直流电刺激(tDCS)，它是通过放置在头皮上的两个电极持续30分钟传递弱电流（通常为1-2 mA），tDCS不单是能诱导动作电位，更是在调节皮层神经元的静息膜电位，从而增加或减少自发或任务诱发放电。除了TMS和tDCS，最近的NIBS方法包括应用固定频率的交流电（经颅交流电刺激，tACS）或随机频率（经颅随机噪声刺激，tRNS）。这两种技术方便移动操作或调节大脑中特定的神经元振荡，干预的后期效果也可能具有治疗作用，但迄今为止有关研究还很少。关于阅读障碍，探索阅读区域内的网络相互作用，并绘制刺激后特定大脑区域活动的潜在变化是特别值得关注的（理论图见图1）。已有的少数研究发现NIBS刺激阅读相关脑区后，部分阅读功能改善，但还需要未来更多研究来证实。此外，以往的阅读研究都没有考虑到NIBS对网络交互作用和短期适应可塑性的影响。短期适应可塑性是指大脑通过上调同一网络或其他网络的某些区域来灵活适应刺激干扰的能力。由于阅读与大脑区域网络活动有关，可认为阅读障碍也许是一种脑网络障碍，调节脑网络而不是单独脑区可能更有助于提高神经刺激方法的治疗效率。所以本文旨在综合基于NIBS技术的阅读困难患者的研究，讨论不同的NIBS技术如何以及何时可以帮助缓解、阅读困难患者遇到的困难。

图1 刺激双侧TPC（激活左侧TPC，抑制右侧TPC）后潜在上调和下调阅读脑区活动的示意图

3. 研究方法

基于PRISMA指南，文献搜索和筛选流程如图2所示。筛选的标准为：1.该研究采用了NIBS方案（单次或多个阶段），在受试者之间或受试者内部设计，其中大脑皮层区域是针对NIBS（促进或抑制性刺激）。2.该研究采用了阅读（如单词、假词或文本阅读）或阅读相关任务（如听觉处理），目的是通过NIBS调节各自任务的表现。3.受试者根据国家特定的法规和标准被诊断为阅读障碍。搜索关键词为“‘dyslexia’&（‘transcranial magnetic stimulation’, ‘transcranial direct current stimulation’, ‘non-invasive brain stimulation’）”。最终用于分析的文章为15篇。

图2：文献检索和筛选过程研究发表（截止日期为2021年3月）

4. 研究结果

除一项使用经颅电刺激（tDCS或tACS）外，所有用NIBS作为阅读干预的研究都在不同阅读任务前重复刺激左侧TPC（包括颞上回后中位置），大多数采用的任务是单词阅读、假单词阅读和文本阅读。虽然基于已有研究还不能判断NIBS是一种治疗阅读障碍的有效方法以及最好的干预靶点，但是总的结果是有所希望的（见图3为综合的初步结果），而且可以明确的是重复行为干预和NIBS的结合似乎是改变潜在机制的最佳方法，单次的NIBS干预也可能有助于确定与阅读有因果相关的大脑区域。

图3 NIBS研究针对成人、儿童和青少年阅读障碍患者的阅读相关区域的显著结果。

顶部的两个面板显示了特定的目标地点，以及NIBS对阅读困难成人的研究结果（a）以及儿童（b），下面的面板（c）显示了针对阅读障碍患者听觉皮层的研究结果DX

4.1 单阶段的NIBS研究

对儿童和成人进行了一次NIBS研究，除一项研究用TMS外，所有研究都使用了tDCS。这些研究主要针对左侧TPC、左侧IFG、左侧pMTG和左侧SMG。Costanzo等人在2013年先用TMS治疗成人阅读障碍，刺激靶点为左右IPL以及左侧STG。在5 Hz TMS后，对单词、假单词和文本阅读的效果进行评估，发现经左侧STG后，患者的单词阅读速度更快，文本阅读精度更高，而经左右IPL，可提高了伪单词阅读的准确性但不影响单词或文本阅读。所以，即使是单一阶段的干预也可以显著改善患有阅读障碍的成年人的阅读能力。此外，STG和IPL（都是TPC的一部分）对阅读的作用不同，未来的研究需要进一步分化TPC区域功能。该团队后期开展的tDCS的单阶段研究测试了三种不同的刺激方案，即左阳极/右阴极、右阳极/左阴极和左TPC的假刺激。结果显示，左阳极/右阴极tDCS（即促进左和抑制右TPC）的文本阅读准确性显著提高，以及左阴极/右阳极TPC刺激后的阅读误差增加。左TPC刺激似乎通过改变视觉空间工作记忆而调节注意聚焦（减少了左后电极P1振幅的早期增加）和提升文本阅读能力。阳极刺激指向左侧SMG，未发现左侧SMG/TPJ的阳极tDCS对阅读能力有明显的促进作用。阳极刺激指向左侧IFG（左侧IFG是伪词处理的关键节点），阳极tDCS提高了语音理解的表现，但根本不影响言语产生和单词阅读。随后利用fMRI研究行为变化与阅读网络被调节的相关活动的关联，却没有发现tDCS对左侧IFG或STG的大脑激活模式有显著影响。因此，目前尚无法解释这些发现。阳极刺激指向左侧pMTG（与建立声音符号关联有关），伪词的阅读能力有所提高，而音节、字母和单字阅读则不受影响。所以，tDCS诱导的改善可能（也）反映了一般基础认知功能的改善，如工作记忆和注意，但是研究数量有限，而且不能忽视区域之间复杂的相互作用及其对功能的影响。

4.2 多阶段tDCS阅读干预研究

重复的行为阅读训练结合左侧TPC的阳极tDCS可以长期促进儿童阅读表现，如阅读障碍患者更好的伪词阅读和人工正字法学习。但注意，所有对儿童进行多次干预的研究都是由Costanzo研究组进行的，其中一些研究的受试者存在重叠。Costanzo等人于2016年利用先前单阶段研究的最佳方案（对左侧TPC进行阳极/右侧阴极tDCS），然后重复此方案开展多阶段干预，并与认知和语音阅读训练结合，完成18次NIBS干预和行为训练，为期6周。他们发现低频单词阅读的准确性和伪单词阅读速度有显著提高，且这些效果在干预结束后持续了1个月。可以认为，tDCS主要通过促进左侧TPC，同时抑制右侧TPC来改善语音处理和字母－声音映射。2019年，他们依旧利用此方案扩大样本量后，Costanzo团队重现了早期结果，即低频单词和假词阅读有显著改善。兴奋性（阳极）和抑制性（阴极）刺激的结合的方案似乎改变了两个TPC区域对阅读的总体贡献的权重，从而导致了低频单词和伪单词阅读的改善。然而，这一解释应在未来结合tDCS和神经影像学的研究中进一步探索。Costanzo团队另一研究组发现左侧TPC/TPJ的阳极tDCS（即无双侧结合）并没有导致显著的组水平的效果，但它影响行为训练的效果，可以改变个体对行为干预的响应性，表明tDCS对更严重阅读障碍的儿童更有效和成功。

成人干预由 Heth and Lavidor在2015开展，研究包括5次刺激干预，在左侧颞中叶视觉区（左侧V5/MT）进行阳极tDCS刺激，持续2周。通过前测、中测以及后测文本阅读的速度和准确性发现，与假手术组（即安慰剂组）相比，刺激组的文本阅读速度显著提高，但仅在干预后1周的随访时间中。说明干预的可塑性后效随时间变化。此外，研究结果表明，在成年人中不仅调节TPC，而且调节视觉区域（靠近vOTC）可能能够改善阅读能力。

4.3 针对听觉皮层的研究

有三项研究使用了tACS、tRNS和tDCS，目的是调节单词处理的时间方面（定义见下文）和阅读障碍中的音素感知。2019年Rufener等第一次在一个音素分类任务中应用了三个阶段的左侧听觉皮层的40 Hz-tACS和tRNS，使用脑电图测量了听觉反应的振幅(P50-N1)，发现青少年中tACS组与假手术相比振幅增加，说明tACS成功地调节了青少年的听觉感知。然而，成人组，只有tRNS导致更高的敏感性。但是与sham和tRNS相比，只有tACS调节P50-N1的幅度。tRNS对P50-N1的调节缺失可能是由于随机频率的应用导致不明确的神经生理学相关性，但这一解释仍需要进一步探索。此外，有研究表示30 Hz的tACS将伪词阅读和文本阅读精度提高了约15%，但单阶段tACS可能只会引起音素处理的暂时调节，而不会导致长期的变化。最后，双侧STG的tDCS（增加左侧STG的皮质兴奋性，降低右侧STG的皮质兴奋性）调节P1、N1和P2对言语刺激反应的振幅，而在行为上，tDCS刺激使噪声测试更准确。

5. 讨论

5.1 NIBS提高阅读能力的先决条件

单阶段研究中，左侧听觉皮层和左侧TPC已经有可行的刺激方案，但vOTC作为阅读网络的核心区域，还没有作为NIBS靶点干预阅读障碍的有关研究。此外，也只有一项研究针对左侧IFG，且没有发现显著作用，但该研究是一个预印本，结果应谨慎解释。通过gamma-tACS对左侧听觉皮层的神经调节有可能改善听觉处理，特别是音素处理，调节效应可以在行为和神经生理水平上可靠地观察到，但一个主要问题是，如何测量听觉处理的变化在阅读上的表现，这就需要更多方法评估听觉相关阅读能力，从而确定听觉皮层刺激对阅读障碍的有效性。

多阶段研究表明重复阶段的tDCS结合阅读干预可以成功地提高阅读表现。尽管到目前为止，这些结果只在行为水平上观察到，但有人认为，抑制右侧TPC和同时促进左侧TPC改变了一种潜在的失衡，这可能是阅读障碍的核心。然而，在阅读加工过程中，对这些区域的刺激如何改变网络水平的可塑性和激活/失活仍有待探索。值得注意的是，其他几个区域和相应的刺激方案也可能缓解阅读障碍患者的阅读困难，但结果差异巨大，所以迄今还无法确定针对阅读过程特定的调节方案。由于目前大多数关于认知的研究都缺乏对NIBS参数的共识，因此今后对阅读障碍的研究应系统地探索最佳刺激参数。作为建议，结合神经成像技术与NIBS研究诱导的神经生理调节效应，并探索是否通过刺激改变核心阅读区之间的脑功能连接也十分有意义。

5.2 特定任务的网络交互作用和阅读相关的大脑区域的调节

tDCS结合行为干预（即阅读训练）在提高阅读能力方面相对有效，这可能反映了潜在神经网络中突触可塑性的改变，导致内源性突触可塑性的“门控效应”。所以，NIBS应该始终与阅读障碍患者的特定训练相结合，单独作为一种治疗可能不会有效。在许多认知研究中观察到的任务特异性很可能是由于选择性刺激诱导的内源性突触可塑性的调节。基于目前的NIBS研究还不允许对所观察到的行为改善的神经生理学相关性做出任何强有力的结论，但被诱导的行为变化很可能反映在受刺激区域和偏远区域的任务相关活动的增加或减少上。可是，如果不包括神经成像数据，仍无法证实该机制。此外，参与者数量较少以及不同受试者间设计和使用的任务也会限制这些潜在神经效应的泛化。

5.3 关于阅读能力的神经生物学的结论

结合NIBS研究的结果（见图3），促进左侧TPC不仅有助于阅读障碍儿童和青少年更快、更准确地阅读假单词，而且可以提高低频单词和文本阅读。即使神经刺激主要影响解码过程，也不太可能直接对文本阅读产生影响，特别是对于那些虽有阅读障碍但仍能视觉阅读单词的青少年。因此，左TPC在文本（或可能也是句子）阅读中的作用值得进一步关注，以阐明所谓的“解码”中心可能如何影响文本阅读。另一方面，不仅NIBS诱导的左侧pSTG的激活导致更快的单词和更准确地文本阅读，目前的阅读障碍成人研究结果似乎很大程度上符合神经生物学双流阅读模型。但由于研究的数量非常有限，这些发现应该谨慎解释。可以肯定的是，阅读能力与大规模分布的脑网络有关，而不是受限制的脑模块。

5.4 缺陷

缺少复制性研究，大多数研究都是小规模研究，迫切需要更多的参与者和研究来证实NIBS在阅读困难人群中的成功应用。很少有纵向研究报道，结果也不一致，导致刺激的长期结果不清楚。

6. 总体结论及未来发展方向

tDCS研究结合阅读干预训练已被证明可以改善阅读困难的成人和儿童的特定阅读子过程和技能。除了成功的tDCS研究外，使用不同频率的gamma-tACS也导致了听觉皮层对言语和非言语刺激的神经生理反应的成功（短期）改变，这些神经生理反应也是阅读困难的病理机制。在未来的研究中，研究人员应该将NIBS与神经成像相结合，在更大的脑网络水平上绘制刺激诱导的变化，以增加目前对于行为调节相关的神经机制理解。由于不同NIBS方案能调控预期焦点和远程效应，从网络视角设计也将有助于更好地理解不同阅读过程关键脑区的功能相关性和交互性。迄今，NIBS联合干预研究没有包括未经阅读训练的对照组以及不同行为训练组。因此，需要更多的研究来确定结合NIBS的行为干预的最佳长度和强度，诱导后效应的持续时间以及更好的训练组合方案。

从方法论的角度来看，大多数研究应用了tDCS，因此在空间分辨率上明显受到限制。使用高清tDCS或TMS可能有助于解决问题。此外，NIBS诱导电流的生物物理建模可能有助于优化tDCS干预的电极组合分布和TMS的线圈位置。节律性TMS或tACS的使用也可进一步靶向调节阅读障碍患者中的特定非典型振荡模式。

参考文献：The use of noninvasive brain stimulation techniques to improve reading difficulties in dyslexia: A systematic review