1. 摘要

注意缺陷多动障碍(ADHD)的行为障碍被认为是由于空间分布的、相互关联的神经系统的功能障碍。虽然关于ADHD功能连接障碍的文献快速增长，但关于支撑这些障碍的结构基础以及它如何有助于ADHD的症状和治疗预后评估仍然知之甚少。我们对弥散磁共振数据应用图论分析，以产生脑网络全局组织模式和网络节点的局部效率的定量测量。我们使用支持向量机(SVMs)比较了37名ADHD儿童和青少年与26名年龄和性别匹配的正常发育儿童(TDC)的多种图指标。我们还探讨了图论测量和临床相关结果之间的关联，如症状严重程度和哌醋甲酯(MPH)治疗反应的预测。我们发现，局部效率的降低，主要是在皮层下区域(SC)，能够区分ADHD组和TDC组，准确率为76%。对于治疗预后，基线时更高的全局效率、更高的右侧缘上回局部效率以及多个网络局部效率的提高也预示着6周MPH治疗后更大的症状减轻。我们的研究结果表明，结构拓扑的图论测量提供了有价值的ADHD诊断和预后标记物，这可能有助于从机制上理解这一复杂的疾病。

2. 引言

空间分布的、相互关联的神经系统的功能障碍被认为是ADHD患者行为障碍的主要原因之一。许多功能磁共振成像(fMRI)的研究已经报道了网络内部和网络之间的内在连接性的改变，如背侧和腹侧注意网络、突显网络和默认模式网络。然而，关于支持这些功能障碍的结构网络以及它们如何有助于ADHD的症状和预后评估，我们知之甚少。

弥散加权成像(DWI)是一种广泛用于检查大脑微观结构特性和白质连接的方法。许多研究已经报道了ADHD患者特定区域内的微观结构特性的改变，主要是那些连接前额叶、顶叶、小脑和皮层下区域（SC）的改变。这些异常还与临床症状的严重程度和整个疾病进程中症状的改善有关，这表明了白质完整性与ADHD的核心症状的相关性。

最近，复杂的网络分析方法的应用丰富了我们对神经连接的理解。这些方法允许描述神经连接的复杂模式（即“连接体”）和量化特定的网络属性。图论就是这样一种方法，它使用一种完全数据驱动的方法来产生能够根据信息流和网络效率来表征神经网络的指标。全局效率是对信息通过网络分布效率的量化度量，较短的路径（通过较少的网络连接来衡量）表示更快、更有效的信息传递。大脑区域（或网络节点）的局部效率本质上是通过测量节点附近的信息流来解开全局效率度量。迄今为止，大多数关于ADHD患者大脑网络的研究都使用了静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)，结果发现ADHD儿童的全局效率低于正常发育的儿童(TDC)。白质结构是支撑功能活动的关键因素，通过不同的大脑区域之间的有效沟通。越来越多的证据表明，大脑的结构网络在某种程度上塑造了大脑功能的潜在过程。

迄今为止，只有三项DWI研究对儿童和青少年ADHD使用了基于网络分析的方法。这些研究的结果相对一致，发现与TDC相比，ADHD的全局效率降低，局部效率提高。这证实了rs-fMRI研究的发现，并表明在ADHD中，更模块化、更专门化的子网络之间的交流减少。Hong和他的同事们发现了一个跨越额叶、纹状体和小脑区域的网络，它们在ADHD中显著不同，特定区域的脑白质束完整性与注意缺陷相关。Cao等人发现眶额-纹状体回路的结构连接性增加，而前额叶回路减少。相比之下，Beare等人报道了一个具有更强连接的亚网络，包括双侧额纹状体和左侧枕叶、颞叶和顶叶区域，这些网络中的白质微结构与ADHD症状的严重程度相关。虽然在区域研究结果中存在一些不一致，但总的来说，这些先前的研究表明，ADHD的白质网络存在病理连接，这可能是ADHD行为障碍的关键结构基础。

尽管先前的研究发现了结构网络和ADHD症状之间的联系，但之前没有研究过结构网络拓扑是否也与ADHD的预后结果有关。MPH是通常用于治疗多动症的临床和认知症状的一线药物。它对ADHD的治疗作用是通过阻断儿茶酚胺的再摄取，儿茶酚胺将大脑激活模式和功能连接恢复到正常水平，特别是在皮质-纹状体小脑网络中。然而，在30%的病例中，它要么无效，要么导致无法忍受的副作用。这种对药物的不同反应本质上与大脑神经生物学中的个体变异有关。弥散成像测量已经成功地预测了其他精神疾病的药物治疗结果，包括重度抑郁症、首发精神错乱和双相情感障碍。成功的MPH治疗相关生物学特征的更好地描述将有助于我们进一步理解ADHD的病因，并可能有助于识别无应答者的新治疗靶点。

在这里，我们使用弥散成像测量和图论分析来比较患有ADHD的儿童和青少年的全脑白质结构网络。重要的是，我们还研究了网络特征的差异是否与MPH治疗的更好反应或症状严重程度相关。支持向量机被用以评估多变量特征对组间差异和结果测量的贡献。基于之前的工作，我们期望发现ADHD的全局效率相对于TDC有所降低。我们进一步假设，对于随后对MPH治疗反应最好的个体，皮质-纹状体网络中富含儿茶酚胺的区域的在治疗前的网络局部效率将会降低。

3. 方法

3.1 被试

DWI数据来自37名ADHD儿童和青少年（8-17岁）和26名年龄和性别匹配的TDC。在开始6周MPH治疗前，ADHD儿童进行了成像测量，作为基线研究的一部分。关于诊断程序的详细描述以前已经发表过。简单地说，诊断是由转诊的临床医生根据《精神障碍诊断与统计手册》(第4版，DSM-IV)标准，并使用针对儿童和青少年的迷你国际神经精神病学访谈(MINI-Kid)和注意力缺陷/多动障碍评定量表(ADHD-RS-IV)（给父母/监护人使用）进行确认。正常的发育对照组来自iSPOT-A和LIMCA研究，该研究在同一台扫描仪上使用了相同的实验程序。他们使用MINI-Kid或SPHERE-12对轴1精神障碍进行筛查。样本量是基于先前的儿童和青少年ADHD弥散张量成像全脑连接组学研究。

iSPOT-A获得了西悉尼地方卫生区人类研究伦理委员会的批准，并根据《2008年赫尔辛基宣言》的原则进行。所有参与者（和/或监护人，如果年龄小于16年）均提供了书面的知情同意。

3.2 研究治疗

参与者在基线测试中没有药物治疗，对于那些服用药物的患者至少有5个洗脱期。ADHD参与者的儿科医生使用了开放标签的MPH，他们持续了6周。剂量根据其治疗儿科医生的要求进行滴定和优化。在此期间，参与者避免了所有其他的ADHD治疗。

3.3 测量

使用父母完成的ADHD-RS-IV的总分来评估ADHD症状的严重程度。ADHD-RS-IV根据18个DSM-IV标准评估症状，每个症状的评分从0到3。目前的分析使用了基线成像和临床症状，以及基线（第0周）和第6周（治疗后）临床症状评分之间的变化百分比值。

3.4 图像采集和预处理

图像数据是在Westmead医院使用3-T GE Sigma HDx扫描仪的8通道头部线圈获得的。DWI数据使用FMRIB软件库(FSL)进行预处理和分析。在为大脑内的每个体素独立拟合扩散张量模型之前，对原始DWI数据的头部运动和涡流畸变进行了校正。将数据分割为68个皮质区域和单侧7个皮质下结构（杏仁核、海马、丘脑、尾状核、壳核、苍白球和伏隔核），生成82个×82个连通性矩阵。

3.5 图论分析

使用大脑连接工具箱对区域间连接矩阵（加权无向网络）进行了图论分析。为了避免与使用单一阈值相关的偏差，我们检查了一系列阈值内的拓扑属性(5%<S<30%，1%)的步骤，并计算了超过这些阈值的曲线下面积(AUC)。我们计算了以下全局网络指标：（1）特征路径长度（网络中任意两个区域之间最短路径上的平均连接数）；（2）聚类系数，量化了连接到一个指标节点的两个节点相互连接的概率，（3）全局效率，计算为逆路径长度的调和平均值。我们还研究了单个网络区域的局部效率，它测量了去除该节点后的相邻节点定义的子图的效率。为了便于解释，研究结果分为Yeo的7个网络分割定义的功能网络：视觉、躯体运动(SM)、背侧注意(DAN)、腹侧注意(VAN)、边缘、额顶叶(FP)和默认模式网络(DMN)，以及SC。

3.6 统计分析

统计分析旨在解决（1）识别诊断组(ADHD vs TDC)之间的差异、（2）预测MPH治疗相关症状变化和（3）识别与ADHD症状严重程度相关的研究目的。

首先使用T检验和ANCOVA检验来检验单变量结果测量上的组间差异。使用相关性评估图论指标与基线ADHD症状之间的相关性，使用线性回归评估6周后ADHD症状的百分比变化之间的相关性。所有的分析都是在年龄、性别、MPH剂量(mg/kg)、ADHD亚型、既往兴奋剂治疗时间和研究开始前6个月的兴奋剂使用时间作为协变量或没有作为协变量的情况下进行的。使用Benjamini–Hochberg方法对T检验、ANCOVAS、相关分析和回归模型的错误发现率(FDR)进行了校正，其中p值调整为q值。

我们完成了3个独立的支持向量机，以测试82个局部效率指标是否可以结合起来预测诊断组、治疗相关的症状变化和症状严重程度。模型调优参数成本(C)和sigma(Σ；在非线性SVM的情况下)，基于平均平方根标准误差(RMSE)进行迭代优化。模型采用留一交叉验证(LOOCV)程序进行验证，因为其样本量适中，且在减少交叉验证准确性比k倍交叉验证的误差和方差方面具有优势。采用二项法评估分类预测的模型性能测试中，将每个模型的精度与其相应的无信息率(NIR)精度进行比较。鉴于某些数据类别（如ADHD和健康对照组样本量）的不平衡性质，我们也进行了置换检验（1000次）。通过相关的观察值和预测值来评估回归预测的模型性能。对于重要的SVM模型，我们还纳入了协变量，以确定是否包含协变量比单独的局部效率措施提高了模型的性能。通过计算每个变量的接受者操作特征曲线（ROC）下的面积来确定SVM分类模型的变量权重。SVM回归模型的变量权重是通过拟合结果和预测因子之间的黄土平滑（loess smoother）来确定的，然后计算每个模型对零模型的r2统计量。所有分析均采用R 3.6.1进行。SVM模型是使用“caret”和“kernlab”软件包生成的。

4. 结果

4.1 局部效率的多变量模式预测诊断组

ADHD组与TDC组在全局图指标（全局效率，t（61）=−0.042，p=0.673；特征路径长度，t（61）=−0.311，p=0.757；平均聚类系数，t（61）=1.035，p=0.258）和节点局部效率指标在多重比较校正后的均无差异。然而，使用线性SVM，我们发现了一个显著的局部效率测量组合模型来预测ADHD，准确率为76.2%(C=0.218，p=0.003；交叉验证模型细节见表1，区域权重见图1A)。区域权重最大的十大区域分别是左苍白球、壳核和丘脑和右丘脑和尾状核(SC)，右盖部(DAN)，左侧颞中回(DMN)，左中央后回和颞横回(SM)和右杏仁核（边缘），相对于TDC，ADHD患者所有这些都有较低的局部效率。模型以年龄和性别作为预测因子重新运行，并没有提高模型的准确性（见表1）。

表1. 支持向量机(SVM)分类器模型预测诊断组的准确性统计，使用留一交叉验证。

用药剂量和过去的兴奋剂药物作为协变量排除，这些变量的数据在健康对照中不存在。ADHD：注意缺陷多动障碍；TDC：正常发育儿童；CI：置信区间；PPV：阳性预测值；NPV：阴性预测值。

图1.对线性SVM模型的区域权重进行了排序。A. 对诊断组的预测贡献最大的区域。B. 对预测MPH治疗6周后ADHD症状严重程度变化贡献最大的区域。右边显示了这些区域的位置、网络和权重。为了提高视觉清晰度，只显示了这些模型权重最大的十个脑区。

4.2 右侧缘上回的全局效率和局部效率可预测MPH治疗相关的症状变化

基线时更高的全局效率预测了更大的治疗后ADHD症状严重程度总分的降低(b=−5064.1，t（34）=−2.76，p=0.009，q=0.027)，注意力不集中症状严重程度的降低(b=−4234.9，t（34）=−2.57，p=0.015，q=0.045)。在区域上，基线时更高的右侧缘上回局部效率预示着更大的MPH治疗后ADHD症状降低的百分比 (b=−3319.6，t（34）=−3.94，p<0.001，q<0.001)（图2）。这些发现在控制了年龄、性别、MPH剂量、研究开始前6个月使用兴奋剂、既往使用兴奋剂的持续时间和ADHD亚型因素的影响后成立。与TDCs相比，MPH无应答者的右侧边缘上回的全球效率和局部效率都较低，而MPH应答者和TDCs没有差异。

图2. 散点图描述了全局效率指标与哌醋甲酯治疗后ADHD症状严重程度总分和注意力不集中症状严重程度分数变化的相关性，以及与ADHD-RS症状严重程度总分的变化和右侧缘上回局部效率的相关性。

4.3 局部效率的多变量模式也可以预测MPH治疗后相关的症状变化

使用线性SVM，局部效率的多变量测量预测了MPH治疗6周后ADHD症状严重程度的变化(r=0.37，p=0.029，置换检验p=0.036)。预测权重最高的前10个区域分别是右侧丘脑(SC)、双侧中央前回(DAN)、左侧额上回, 右侧扣带回和三角部(FP)、右侧梭形（VIS）、右侧边缘上回(VAN)和右侧额中回吻侧部(DMN)。所有这些区域都有更大的局部效率，与更大的症状改善相关。加入年龄、性别、既往使用兴奋剂的剂量、既往使用兴奋剂的持续时间和ADHD亚型作为协变量后改善了模型的表现(r=0.54，p<0.001，置换检验p<0.001)。然而，这些变量并没有出现在预测权重最高的前30名中。

4.4 图指标与基线ADHD症状严重程度之间没有关联

图指标与基线ADHD症状严重程度的总、注意力不集中症状严重程度分数或多动症状严重程度分数之间没有相关性。

5. 讨论

多动症的行为障碍被认为是由于空间分布的、相互关联的神经系统的功能障碍。虽然关于ADHD功能连接障碍的文献快速增长，但关于支撑这些障碍的结构结构以及它如何有助于ADHD的症状和治疗前景评估的证据我们还知之甚少。为了解决这一鸿沟，我们使用弥散张量成像来检查ADHD和TDC的结构拓扑，并探索这种白质组织与临床相关结果之间的关系，如症状严重程度和MPH治疗反应之间的关系。我们发现，降低的局部效率的多变量模式，主要是在SC，能够区分ADHD组和TDC，而在多个网络中升高的局部效率的多变量模式能够预测更好的MPH治疗反应。更高的全局效率和更高的右侧缘上回的局部效率也与MPH治疗的预后改善相关。我们的研究结果表明，结构拓扑的图论测量提供了有价值的ADHD诊断和预后标记物，这可能有助于从机制上理解这一复杂的疾病。

5.1 局部效率的多变量模式可以预测MPH治疗后相关的症状变化

区分ADHD和TDC贡献最大的40%区域集中在SC。长期以来，富含多巴胺的基底神经节的异常一直与ADHD的机制有关，纹状体（尾状核和壳核）是结构和功能上最一致的差异区域之一。在ADHD中，各向异性等微观结构特征改变的报道最为一致，这是围绕基底神经节周围的关键白质束。而顶叶和小脑等其他区域的重要性已经显现出来在最近的研究中。目前的研究结果表明，基底神经节内的功能障碍仍然是该疾病的核心部分。值得注意的是，双侧尾状核、苍白球和丘脑是皮质-纹状体反馈和前馈回路的组成部分，这些回路能够调节一系列认知、感觉运动和边缘回路的活动。因此，这些节点内较低的局部效率有可能对广泛的网络功能产生影响。缺乏单变量结果表明，不是一个或两个特定区域导致群体差异，而是一个连接不同的区域集合导致了信息流更微妙的变化。

与此同时，对MPH治疗的预测的区域贡献最大的区域分布在一系列的功能网络中，特别是在前额叶皮层中。MPH的治疗优先激活PFC内的儿茶酚胺神经传递。这可能表明，来自由多巴胺和去甲肾上腺素严重支配的结构之间的有效信息流是MPH良好治疗结果的基础。非兴奋剂如托莫西汀也作用于类似区域内的儿茶酚胺系统，因此，更广泛地研究与儿茶酚胺相关的MPH治疗特异性结果将是未来工作的重点。

5.2 右侧缘上回的全局效率和局部效率与MPH治疗反应相关

全局效率和局部效率分别衡量了在大脑全局和局部水平上的信息交换的效率。在我们的ADHD队列中，更高的全局效率预测了MPH治疗后降低的ADHD症状严重程度得分的百分比。连接体组织在早期神经发育中变得越来越整合，这与青春期前后发生的突触修剪和髓鞘形成的增加同时发生。这导致儿童和青少年的大脑全局效率提高，即不同的子网络之间的沟通提高。基于这一逻辑，我们的研究结果表明，更加整合的全局组织与更好的MPH治疗反应相关。值得注意的是，在控制了年龄、性别、以前使用兴奋剂和MPH剂量作为协变量后，这一结果仍然成立。

更高的全局效率也预测了治疗相关的注意力不集中症状得分的改善。这表明，ADHD症状严重程度变化和全局效率之间的显著关联主要是由注意力不集中症状的变化驱动的，而不是多动/冲动的变化。这可能反映了相对于冲动控制，支持注意的网络在ADHD中更分散的性质。

在区域层面上，我们发现，在基线时，右侧缘上回(VAN)的较高的局部效率与更好的MPH治疗反应相关。右侧VAN参与监测环境中的行为相关刺激，之前有报道称ADHD中VAN的内在连接紊乱。值得注意的是，缘上回参与了联合皮层的多模态感觉整合。联合皮层包含紧密连接的连接体枢纽，并在青春期有快速的髓鞘形成和皮质收缩率。这些中枢在青春期的快速神经发育被认为是一个遗传模式的巩固过程，这可能为ADHD中所见的异常的神经发育提供线索。基于此我们可推测，指导神经发育的基因表达的可能改变也可能通过改变大脑中关键中枢的发育对ADHD治疗预后的有着重要的影响。

首先要注意的是，弥散张量成像不能确定特定白质束的精确皮质来源，也不能确定连接是单突触还是多突触。然而，灵长类动物追踪研究和人类体内扩散成像都表明，缘上回通过上纵束III与部分外侧额叶皮质连接，先前的研究报道了ADHD儿童这一白质束微结构紊乱。未来的研究可以检查该束的完整性与ADHD儿童的MPH反应的相关性。

重要的是，补充分析显示，与TDCs相比，MPH无应答者的右侧缘上回的平均局部效率较低，而MPH有应答者和TDCs没有差异。这支持了成功的观点，即MPH治疗可能需要完整的结构连接，而不是反映从异常连接到正常连接的转变。这是一种反映在其他疾病和药物上的模式；我们最近发现，在关键网络中功能连接大于正常水平连接的抑郁症患者最有可能从抗抑郁治疗中获益。

5.3 图指标与基线ADHD症状严重程度之间没有关联

我们没有观察到症状严重程度分数与全局或局部效率测量之间的任何显著相关性。先前的研究发现，白质微观结构特性与ADHD症状之间的相关性，而不是图指标，这可能表明白质束的完整性与当前的症状相关，而不是结构拓扑。

与以往的研究不同，我们发现在所有有助于诊断预测的区域中，局部效率都较低。此外，虽然我们曾预期TDC相对于ADHD会有更高的全局效率，但事实并非如此。比较TDCs与MPH有反应者和无反应者的补充分析显示，这是由于ADHD组内的异质性。MPH无反应组和有反应组的平均全球效率分别低于和高于TDC。

5.4 局限

我们的发现应该考虑到一些局限性。首先，DTI方法难以解决交叉纤维束，因此，纤维束造影的准确性较低。然而，幸运的是，我们系统地应用了纤维束造影中的潜在错误，因此这对我们的分析的影响很小。此外，扩散束造影法通过计算来自种子点的白质数总数，这导致不允许在确定受影响的白质束或方向性上具有特异性。其次，尽管所有参与者都经历了药物洗脱期，但一些参与者有使用兴奋剂的历史。这可能在研究进入之前就已经改变了结构组织。虽然过去6个月的兴奋剂使用被作为协变量，并没有改变研究结果，但未来的重复尝试应该在未用药的样本中完成。第三，考虑到样本量相对适中，我们被限制为留一交叉验证方法。虽然这在减少较小队列中准确性的误差和方差方面效果更好，但我们的结果应该使用独立样本进行验证。最后，我们对与功能测量的联系进行了推测。最近的一项多模态成像研究确实在大量的ADHD儿童样本中发现了结构和功能异常之间的一致性，以及与ADHD的临床特征之间的关联。尽管如此，我们的研究结果应该通过使用静息态或功能任务态的大脑功能组织进行验证。

6. 结论

结构连接限制了网络中功能的相互作用，特别是在神经发育过程中。我们的研究结果表明，结构拓扑的图指标测量为儿童和青少年ADHD提供了有价值的诊断和预后标记物。我们还强调了结构拓扑的可变性在决定MPH反应的有效性中发挥着作用。这些新的见解有助于对ADHD复杂紊乱机制的理解。

参考文献：Structural brain network topology underpinning ADHD and response to methylphenidate treatment