量子计算与从头药物设计

简介：

对靶向特定靶点的类药性药物的设计以及优化是早期药物发现的一个重要阶段。在本文中，作者描述了一个新的lead-like 的设计策略，基于 Dengue 的 RDRP 靶点。在启始阶段，一个较大的（数亿级别的），基于片段的化合物库被设计出，化合物库的设计是基于从靶标结合位点的提取出的药效团。将此分子从头合成（从片段开始）过程转化为一个 QUBO 问题（此问题可以使用quantum-inspired Digital Annealer解决）。此 DA 限制了类药性分子的空间，也优化了其合成可及性。与以前的策略相比，具有明显的优势。

简单而言，新策略（可用于量子计算机）-- 设计化合物库（类药性，化学可及性)

工作流

1. 获取复合物结构 PDB id：5HMZ

一时兴起，自己 refine 了一下三维作图

1. 结合到这个位点的分子骨架已经被确定，那么下一步就是使用基团替换来优化。这个过程和骨架跃迁相似，但是其会更规模会更大大。 这里举个例子： 下面这个分子上面有 6 个可以用于替换的分子基团位置：为 R1，R2，R3，R4，R5. 构建一个进行基团替换，其整体的化学空间为：2*15*15*16*11*17, 约为 130 万种可能性，所有的组合排列（组合优化问题）。

1. 随后作者使用 DA 来对化学空间进行搜索 搜索到优化好的分子之后，再进行精确的计算 优化的限制条件如下： a. 类药属性：(MW, 450-500), (HBD, 2-5), (HBA, 2-10), (TPSA, 90-140), (RB, 4-8) , (LogP, 0-5)，同时也限制了一些毒性基团 b. 结构属性： 在这个结构中，确定了三个 group 之间的距离以用于进一步的筛选

1. 使用 DA 来进行搜索 一旦库设计完成，并且定义了优化约束，识别优化分子的过程就开始了。后续将讨论用于搜索库的二次无约束二元优化（QUBO）算法。对于这份手稿，QUBO 算法被用于搜索 RdRp 登革热病毒分子库大约 40 次。在 DA 上，每次搜索花费 0.6 秒来选择 125 个分子，并从每组中选择前 25 个，得到 977 个分子。 在药物设计过程中，我们使用每个比特来展示是否一个分子片段可被选择。例如，在库中，如果 R5 中的 - OH 被选择，那么与 -OH 相关的单比特则变为 1 . 我们要寻找 QUBO 的最小值。同时作者也部署了两种限制，如上所述，一是属性上的，一是结构上的。 基于下图的框架： 两种猜测： a. QUBO 模型被用于进行预测基于分子的目标函数，使用 MC 来进行迭代优化 b. MC 用于调参（调节权重），使的 QUBO 偏向于输出优秀的分子

这个权重怎么加的，目前，我仍然没有理解，等原作回复吧。下面的多项式没有权重，但是作者又写了一些内容，比较模糊，清楚再补

1. 优化之后的分子的化学空间

• R 基团在骨架的每个位置出现的频率 R5, R6 ,R7出现最多的带有 HB 以及 HA 的基团，R3，R4则是带有 -CF3的基团会比较多

• 分子属性分布

参考文献：

Snelling D, Shahane G, Shipman W, Balaeff A, Pearce M, Keinan S. A Quantum-Inspired Approach to De-Novo Drug Design. ChemRxiv. Cambridge: Cambridge Open Engage; 2020; This content is a preprint and has not been peer-reviewed.