Nucleic Acids Research | 药物转运体三维结构可变性信息分析

药物转运体（以下简称“转运体”）是药物吸收、分布和清除的决定性因素，其三维结构可变性数据有望为精准医疗和合理用药研究提供关键信息（Acta Pharm Sin B. 10:159-170, 2020; Nature. 576:315-320, 2019）。近年来，合理药物设计对转运体结构可变性数据的需求越来越大，现有的在线资源缺乏对转运体结构可变性数据系统的描述。针对这一现状，浙江大学药学院朱峰教授、曾苏教授和吉林大学理论化学研究所郑清川教授合作开展了转运体三维结构可变性数据的研究。

该数据平台系统地提供了四个方面的转运体结构可变性数据：（1）突变引起的转运体空间折叠状态的变化；（2）人和模式生物之间的转运体结构差异；（3）转运体的outward/inward-facing构象；（4）外源性物质驱动的转运体结构变化。这些数据扩展了转运体的蛋白结构覆盖率，实现了多方面的结构可变性数据的交叉分析，对理解药物敏感性/选择性、衔接临床前研究与临床试验、揭示药物-药物相互作用机制等具有重要意义。此外，VARIDT 2.0还提出了转运体结构模型的综合评估策略，为膜蛋白的模型质量评价提供了新思路和方法参考。该项研究于近期在线发表于《Nucleic Acids Research》杂志。

1. 收集和构建了转运体的三维结构

转运体的结构对于认识其功能、理解药物与转运体间的相互作用、促进新药物靶点的发现等具有重要意义。VARIDT 2.0从大量文献和PDB数据库中共收集了73个转运体的359个实验结构，并整理总结了这些实验结构的关键信息。转运体是一类介导物质跨膜转运的膜蛋白，其实验结构的解析相对较为困难。因此，VARIDT 2.0从氨基酸序列出发，采用基于RosettaCM的同源建模方案，精确的生成了部分未成功解析实验结构的转运体结构模型。VARIDT 2.0全面收集了转运体的实验结构信息，为相关研究提供了数据支持；精确构建了部分转运体的结构模型，扩展了转运体的蛋白结构覆盖率。

2. 系统地提供了转运体的三维结构可变性数据

转运体的结构可变性数据是精准医疗和合理用药研究的关键。VARIDT 2.0系统的提供了多方面的转运体结构可变性数据，包括：（1）突变引起的转运体空间折叠状态的变化，（2）人和模式生物之间的转运体结构差异，（3）转运体的outward/inward-facing构象，（4）外源性物质驱动的转运体结构的变化。这些结构可变性数据对于理解药物的选择性、转运机制，衔接临床前和临床研究，预测药物-药物相互作用等方面具有重要意义，并为相关转运体结构和功能的研究提供了大量的结构基础，为AI辅助的精准医疗的实现提供了数据支持。

3. 实现了转运体结构可变性数据的交叉分析

VARIDT 2.0全面系统的提供了转运体的结构信息和四个方面的结构可变性数据，所有结构和数据均可免费获取。为了方便用户访问和分析，VARIDT 2.0对收集的原始数据进行了仔细核对和标准化，实现了与其它主流数据库的交叉链接；并且在相应转运体页面中还提供了AlphaFold和SWISS-MODEL预测结构的超链接，用作转运体结构可变性有价值的参考。由此可见，VARIDT 2.0实现了转运体结构可变性数据多方面的交叉分析，如下图描述了人和牛尿素转运蛋白的结构差异，以及转运体蛋白结构与转运体-调控因子复合物结构之间的差异。

4. 提出了转运体结构模型的综合评估策略

模型评估是模型构建过程中不可或缺的一部分。VARIDT 2.0提出了转运体结构模型的综合评估策略，即联合Ramachandran plot（Ca）和QMEANBrane score （Cb）以评估转运体结构模型的质量。Ramachandran plot对模型的全局进行几何评估，QMEANBrane score则对模型的跨膜区域进行局部的质量评估。根据模型中氨基酸残基位于Ramachandran plot合理区域的百分比和QMEANBrane score值，分别将模型质量划分为三个等级。VARIDT 2.0提出的模型评估策略，为膜蛋白的模型质量评价提供了新思路。

5. 总结

VARIDT是一个全面提供转运体信息及其可变性数据的平台。该平台始建于2019年 （VARIDT 1.0）：确认了177个和146个分别转运已批准药物和临床/临床前研究药物的转运体；并提供了三方面的转运体可变性信息（1. 基因多态性和表观遗传学调控，2. 转运体表达的物种、组织和疾病特异性和3. 调控转运体活性的外源性因素）。两年间该平台的总访问量达12余万人次，被引次数近60次。在精准医疗领域对转运体结构可变性数据的需求驱动下，VARIDT 2.0系统的新增了四种类型的转运体结构可变性数据（1. 突变引起的空间折叠状态的变化，2. 人和模式生物之间的结构差异，3. 转运体的outward/inward-facing构象，4. 外源性物质驱动的结构变化）；提出了转运体结构模型的综合评估策略。VARIDT数据平台扩展了转运体的蛋白结构覆盖率，为药物的临床前研究提供了三维结构基础；实现了多方面的转运体可变性数据的交叉分析，为新治疗策略的发展和AI辅助的精准医疗的实现提供了数据支持。

参考资料

Fu, TT; Li, FC; Zhang, Y; Yin, JY; Qiu, WQ; Li, XD; Liu, XG; Xin, WW; Wang, CZ; Yu, LS; Gao, JQ; Zheng, QC*; Zeng, S*: Zhu, F*. VARIDT 2.0: structural variability of drug transporter. Nucleic Acids Res. 2021,

doi: 10.1093/nar/gkab1013.