喹啉羧酸类 DHODH 抑制剂用于治疗急性髓系白血病 | MedChemExpress
细胞内的嘧啶核苷酸主要来自于从头合成途径和补救合成途径。对于正常分化的细胞和静止的细胞,补救合成途径是嘧啶核苷酸的主要来源。对于恶性增殖的细胞来说,补救合成途径生成嘧啶核苷酸的量无法维持细胞生存,细胞只能依赖于从头合成途径。因此,抑制了 DHODH 的活性即可阻止 DNA、RNA、糖蛋白等生物大分子的合成,调节细胞的异常增殖和代谢。近年来,DHODH 已被确证是多种疾病的治疗靶点,如癌症、病毒性感染、自身免疫性疾病(类风湿关节炎和多发性硬化)等。但是其抑制剂的研发仍然遇到了许多挫折,比如:长期使用会产生很大的毒副作用、抑制剂的脂溶性高、选择性差。因此,寻找新型高效、副作用小的 DHODH 抑制剂用于治疗免疫相关疾病及肿瘤已经成为研究热点。
本文采用“结构导向”的药物设计方法,寻找类药性质好的 DHODH 抑制剂。首先通过保留基本的药效团和细胞活性筛选,获得了先导化合物 3,其对DHODH 的 IC50 为 250 nM。随后研究者通过分析 DHODH 蛋白和Brequinar 类抑制剂之间的相互作用,发现了两个可能形成氢键的氨基酸残基T63 和 Y356,通过在该位置进行结构改造并考虑化合物的理化性质(如水溶性和脂溶性),设计了一系列 Brequinar 类似物。其中化合物 41(DHODH IC50 = 9.71 nM)和 46(DHODH IC50 = 28.3 nM)具有良好的体外活性和较好的理化性质(水溶性提高,cLogP 降低)。(图1)
将化合物合物 46 与 DHODH 蛋白进行共晶复合物的培养,结果如图 2 所示。与之前所报道的 DHODH/Brequinar 类似物共晶复合物结果相一致,化合物 46 占据了由 α1 和 α2 螺旋结构组成的泛醌结合位点并通过大量的疏水相互作用与 DHODH 口袋里的残基侧链(L42、M43、L46、P52、A55、A59、F62和T63)形成相互作用(图2A)。处于更深口袋的萘啶环可以与附近的疏水残基(F96、V134、V143、T360、Y356、L359和P364)形成范德华力相互作用(图2A)。羧基分别与氨基酸残基Q47、R136、T360形成氢键作用、离子键作用、水分子介导的氢键作用。不同的是,萘环上新引入的氮原子与 Y356 残基中的羟基距离为 3.3 Å,可以形成额外的氢键作用(图2B)。
挑选化合物 41 进行药代动力学实验,小鼠口服给药时,化合物具有较长的半衰期(t1/2=2.78 h)和较低的清除率,口服生物利用度达到了 56%。这些优异的药效和药代动力学参数使得化合物 41 可以进行进一步临床前研究,并成为早期临床发展的候选药物。
由于 DHODH 抑制剂在治疗急性髓系白血病具有较好的效果,因此研究者评估了代表性化合物对 HL-60 细胞的抗增殖活性。结果如图 3 所示,化合物可以较强的抑制 HL-60 细胞的增殖活性。当补充尿苷时,细胞的抑制效果减弱,证明化合物是通过抑制 DHODH 而非细胞毒来发挥作用的,这进一步验证了化合物的作用机制。(图3)
小M 的小思考:
嘧啶核苷酸作为细胞中合成生物大分子的重要原料,对细胞增殖、新陈代谢等具有重要意义。由于 DHODH 蛋白是嘧啶核苷酸从头合成途径的关键酶,抑制其功能可以抑制一些异常细胞的增殖,因此是有效治疗癌症、自身免疫性疾病等的重要靶标。Brequinar 和 Leflunomide 是以 DHODH 为靶标开发的两个药物,其中Brequinar主要用于治疗癌症和自身免疫性疾病,而Leflunomide 是一个前体药物,它的活性代谢产物 A771726 能够用于治疗自身免疫性疾病。但临床研究表明,这两种药都存在着不良反应,如腹泻、瘙痒、ALT 和 AST 升高、脱发、皮疹等,因此寻找高效、低毒的 DHODH 抑制剂依然意义重大。本研究通过“结构导向”的药物设计策略发现了高活性且药代动力学性质优异的 DHODH 抑制剂,具有重要的研究价值。
参考文献
Madak J T, et al. Design, Synthesis,and Biological Evaluation of 4‑Quinoline Carboxylic Acids asInhibitors of Dihydroorotate Dehydrogenase. J. Med. Chem., 2018, 61 (12),5162–5186.
相关产品:
Vidofludimus(4SC-101; SC12267)是免疫抑制剂,能抑制 DHODH,在不影响淋巴细胞增殖的条件下抑制 IL-17 的分泌。
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