Nat Rev Cancer｜人工智能在癌症研究、诊断和治疗中的应用

2021年9月17日，Nature Reviews Cancer杂志发表文章，介绍了4位专家对于AI在癌症的研究、诊断和治疗中使用的相关问题的观点。

以下是全文内容。

摘要

人工智能和机器学习技术正在进入生物医学研究和保健领域。在癌症研究和肿瘤学中，AI潜在的应用非常广泛。这些应用包括癌症的检测和诊断、亚型分类、癌症治疗的优化和药物发现中新的治疗靶点的确定。虽然用于训练机器学习模型的大数据已经存在，但利用这一契机实现AI在癌症研究和临床研究方面的全方位运用，还需要克服巨大障碍。在这篇观点文章中，我们向四位专家征求了他们关于如何开展AI的建议，关于我们如何开始实施AI，同时确保维持标准，以改变癌症诊断和癌症患者的预后和治疗，并推动生物发现。

专家简介

Olivier Elemento是康奈尔大学威尔医学院（wCM）的生理学和生物物理教授。自2017年以来，他一直担任Caryl和Israel Englander精密医学研究所的主任。该研究所是一个多学科机构，吸引了康奈尔大学几乎所有基础和临床部门的100多名教职员工。

Christina Leslie是斯隆·凯特林纪念癌症中心斯隆·凯特林研究所计算和系统生物学项目的成员，也是wCM医学研究生院生理学、生物物理和系统生物学教授。她开创了理解基因调控基因组学的机器学习方法，并将其应用于基础和癌症免疫学、癌症生物学和发展。

Johan Lundin是瑞典卡罗林斯卡研究所的医学技术教授，芬兰赫尔辛基大学分子医学研究所(FiMM)的研究主任和组长。他的整体研究目的是研究数字技术的使用和AI对个体病人的诊断和护理的改善。

Georgia Tourassi是美国国家计算科学中心和橡树岭国家实验室的主任。同时，她被任命为杜克大学和诺克斯维尔田纳西大学放射科副教授。她的研究兴趣包括高性能计算和生物医学领域的AI。

问题1：在癌症的研究、诊断和治疗方面，新兴的、最有前途的AI应用有哪些?

Olivier Elemento.

AI在癌症中最成熟的应用，无疑是使用成像来诊断恶性肿瘤。Esteva等人的开创性文章表明，训练后的深度神经网络，从皮肤病变的照片中检测出恶性病变的准确性与经过训练的皮肤科医生相媲美。深度神经网络被训练来自动分析许多不同癌症类型的放射学图像和数字化病理图像。例如，深度学习可用于检测乳腺摄影病变，其准确性可与经过认证的放射科医师媲美。另一个例子，深度学习还可以用于评估癌症的存在，并从数字化的前列腺组织的苏木精-伊红染色[H&E]玻片中产生Gleason评分和肿瘤纯度估计，其准确性与经过培训的病理医师相当。

还有许多其他新的应用工具，例如最近的研究表明，利用AI分析结肠镜视频可以实时、高精度地识别息肉。利用AI可以预测某些癌症治疗（如免疫治疗或化学疗法）的应答，这已经引起了人们极大的兴趣。尽管在利用AI识别治疗相关反应机制方面取得了一些不可否认的进展，但已发表的研究评估单独个体的预测性能仍然有限。

AI在癌症中最令人兴奋的潜在应用之一，是设计新的抗癌疗法或至少指导此类疗法的发展，以降低失败率和缩短批准时间。有明确的迹象表明，某些类型的神经网络(例如自编码器)能够学习表示具有特定活性的分子集合，并产生具有相似活性的新结构。AI还可用于准确预测抗癌分子的作用机制，从而使临床前和临床定位变得精确，增加临床成功的可能性。同样，AI也可以用来预测有效的药物组合，随着抗癌药物数量的持续增长，这已经成为一个复杂的组合问题。

Christina Leslie.

我首先要区分AI在解决工程任务方面的应用与在解决基本科学问题和驱动发现方面的应用。工程任务的目的仅仅是做出准确的预测，让一个耗费时间的临床任务自动化，或避免更困难或昂贵的实验或诊断测试。

例如，对肿瘤样本的数字化病理图像进行临床诊断工具的训练，首先是一个工程问题。从初级氨基酸序列预测蛋白质三维结构的深度学习模型(以及相应的多序列比对)是最近的工程突破。当然，使用AI解决工程任务，如蛋白质结构预测或基因组数据填充，可以支持新科学知识的产生，一旦预测足够准确，便可以代替实验数据。

在我自己的调控和功能基因组学领域，人们也可以使用机器学习模型作为揭示隐藏在大型基因组数据中的机制信息的工具，而不是严格地作为预测引擎。随着实验数据集变得越来越复杂，研究人员正在采用先进的算法工具来帮助他们进行解释。设计、训练和评估机器学习模型已成为研究癌症的一部分。

大约20年前，我参与了计算生物学的机器学习，并遇到了一个蓬勃发展的算法建模社区，着重研究定义良好的监督学习问题(如分类和回归)的算法的发展和理论分析。我们的目标是进行准确的预测(即对不可观察的测试集的概括)，而对模型的解释是次要的，这似乎不太适合于解决基因组学中的生物学问题。尽管如此，我们和其他人成功地将预测模型作为一种策略来破译基因调控。

深度学习的出现使调控基因组学的建模工作取得了迅速进展，特别是基于卷积神经网络的丰富序列模型，学习从基因组序列到表观基因组信号的映射。人们还可以对这些表达模式进行计算实验，以获得新的机制方面的见解。BPNet就是这一理念下的近期的一项漂亮的研究，一个预测核苷酸分解转录因子占位谱和学习转录因子‘基序语法’的模型，使人们对小鼠胚胎干细胞中多能性因子的结合模式和依赖关系产生了新的见解。另一个值得注意的研究训练了一个名为'Akita'的模型，通过染色体构象捕获技术（Hi-C）预测3D染色质相互作用的局部接触矩阵。该模型可用于预测结构变异体是否可能破坏3D染色质组织，从而优先安排下游实验分析。我们最近还利用图注意网络(一种用于图结构数据的神经网络模型)，将3D染色质相互作用与1D表观基因组和序列数据一起纳入基因调控的预测模型。对该模型的解释可以准确地识别基因的远端增强子，该方法对研究癌症中的转录调控和增强子重排具有潜在的推广价值。

许多深度学习模型涉及非线性或变分嵌入（embedding）的学习：将高维输入数据映射到低维"瓶颈"或隐空间，这为发现数据中的隐式结构和集成数据集带来了新的研究工具。

深度学习的一个快速增长的应用是在单细胞基因组学领域。例如，scVI是单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据的深度变分模型，可用于生成可视化和校正批次效应（batch effects），同时实现聚类和差异表达分析。另一种最近的方法称为scNym，它通过对有标记(有注释)和无标记的细胞进行训练，从scRNA-seq中学习预测细胞类型注释，并使用能处理批次效应的对抗训练策略，这种策略的分类器与试图预测批次的对抗模型竞争。这种用于不同单细胞形态的新的深度学习模型，包括多组学读数，以使大规模数据集(超过一百万个细胞)的集成、可视化和分析仍然在快速兴起。

Johan Lundin.

几百年来，病理学家通过显微镜观察手术标本的染色玻片来诊断癌症，向临床医生提供预后信息并探索新的预防和治疗方法。这种视觉范式正在迅速改变，因为物理图像正在被转换成数字数据。我们现在能够数字化，在本地或云中存储，传输和分析染色和未染色的组织。这一进步，从模拟数据到数字数据，将深刻改变病理学和癌症诊断。

数字化将使病理学从物理图像的垄断中解放出来。病理学数据可即刻传送到全世界，这意味着病理学诊断可以在世界任何地方进行。这将提高优质资源库的利用率，并将关键资源传递给资源受限的场所。此外，由于病理正在数字化，其数据可以通过神经网络等AI算法进行分析。一旦经过训练，AI算法就可以提供诊断和预后预测。

在诊断方面，AI算法在诊断方面与最好的病理学家一样好，因为它们是由最好的病理学家训练的。此外，它们可以辅助病理学家，提高诊断效率和准确性。在预后方面，AI算法甚至可以比最好的病理学家有更好的预后分析，因为它们可以发现肉眼无法观察到的复杂模式。这意味着他们可以在不需要专家指导的情况下对结果数据进行训练(即可以半自主学习)，就像AlphaGo一样，病理AI神经网络也可以使用医学结果数据学习预后。这将改善治疗选择和预后预测。换句话说，今天，我们几乎所有的预测算法都需要专家指导的训练。在未来，我们的AI算法将能够通过结果自己学习，并发现组织特征与治疗和结果之间的新关联。

Georgia Tourassi.

近十年来，我们在肿瘤研究和肿瘤学中AI的应用经历了爆炸性增长。这种趋势是由于基础算法的进步(即深度学习)、数字数据采集技术的进步和计算能力的提高。目前，一些最有前景的癌症应用是：(1)用于肿瘤检测、量化和组织病理学表征的医学图像分析；(2)利用多模式临床数据的计算机辅助临床诊断、治疗选择、治疗计划和预后；(3)抗癌药物开发；(4)人群癌症监测。

这些努力的总体目标是实现精准肿瘤学的远景，在精准肿瘤学中，根据每个患者的基因和表观遗传的变异性对癌症进行个性化管理，以提高早期筛查效率，改善治疗反应，最终改善癌症患者的预后。

问题2：您认为在临床实践中实施AI最大的挑战是什么?

O.E.

生物医学研究文献中描述的数以千计的AI模型和应用，与临床实践中实际使用的AI模型之间存在明显的差距。大多数AI方法从未在临床实施。这其中有几个原因。

其中之一是，直到最近，监管机构关于监管审批所需步骤的指导一直有限。这正在迅速变化。2021年1月，美国FDA发布了《基于AI/机器学习的医疗器械软件行动计划》，其中规定了AI实施的若干准则。

另一个原因是，新的AI方法要么需要在现有的临床工作流中集成，要么需要替换现有的工作流。在临床设置中，更新或新建的工作流需要在现实场景或者已备案的场景中验证准确性和再现性，需要对工作人员进行培训。总的来说，这个过程需要大量的时间和资源投资，这是许多医疗机构所不愿意的。

可能阻碍临床实施的一个重大障碍是缺乏用户友好的AI软件。事实上，AI必须考虑到其主要的用户，因为最终的实践者，如放射科医生或病理科医生负责绘制和交流临床诊断。同样，对可解释性AI重视不够。AI必须能够解释它的预测，以便用户能够对它们产生信心，并在需要时向患者和同事解释。然而，AI的主要局限性往往是AI模型的稳健性未经证实。应用于临床的AI模型必须面对输入数据的多种波动，如操作者-操作者之间和实验室-实验室之间在数据质量、分辨率、强度以及疾病特征差异等方面的差异。大多数AI模型的测试不足以显示在这种波动面前的稳健性，或者在测试时，明显显示性能恶化。为了在临床上取得成功，必须对AI模型进行广泛的测试。

C.L.

在现实世界的临床环境中，肯定有必要进行现实的性能评估，这将在未来几年的临床试验中发生，并可能能够确定现有AI模型的重大缺陷。

在论文发表时，AI模型通常只在有限数量的基准或"挑战"数据集上进行评估。这些基准可能无法反映临床数据中技术和生物变异性的真实水平、预测任务的固有复杂性或不同类型错误分类的临床成本。在这样的数据集上进行过度训练，可能会对一般性能有过于乐观的评估。构建和标记基准数据集往往非常困难，限制了更全面的评估。

此外，众所周知，深度学习模型可以表现出脆性行为，它可以设计或识别一种反例，虽然永远不会欺骗人类，但是却是错误的模型预测。显然，在癌症诊断任务的临床环境中，这种脆性行为具有严重的现实后果。

可解释的AI策略有助于获得临床医生的信心，并将AI工具集成到诊断工作流中。向这个方向迈出的一个重要步骤是特征归属，它将输入特征对特定实例预测的重要性打分。随着模型进入临床环境，不确定性估计也很可能很重要。然而，在对模型预测作出有意义的解释和不确定性估计方面还有许多工作要做。

J.L.

数字化是在临床实践中实施AI的先决条件。在放射学中，数字化转型已经发生，但在病理学中，数字化进展缓慢。用于病理样本数字化的仪器已经问世20多年，但其数字化进展一直缓慢。

最近在数字成像速度和访问云存储方面的改进，大大提高了数字化的速度。需要进一步创新，以简化这项技术，降低成本，并使其在资源有限的环境中也可用。沟通是医学的核心问题。目前，病理科医生需要将一份报告写入电子健康档案并发送给临床医生。目前还不清楚AI将如何融入这个通信系统。

AI报告将如何到达临床医生，报告将是什么样子也不明确。最后，临床医师在患者的临床管理中会如何利用这一信息并不明确。其中一些问题将不得不由与病理学家和临床医生密切合作的AI专家来解决。

G.T.

AI目前正在加速许多科学领域和行业的研究。尽管如此，在临床实践中与AI的开发和部署相关的挑战仍然很多。我相信最大的挑战是集中在人与AI的融合，以确保AI真正帮助，而不是无意中阻碍临床用户。

首先，AI开发人员将不仅需要提供普遍准确的解决方案，而且还需要提供个人或病人决策层面的可信性度量。后者需要对AI做出的每一项决定做出详细解释，并更深入地了解AI异常成功或存在令人震惊的缺陷的前提。要想在研究之外获得真实世界价值，我们需要了解这些错综复杂的问题，并深入探究AI错误和不确定性的可能来源。

其次，需要特别关注如何将AI技术与用户(human-in-the-loop)有效地融合。最终，人类和AI技术将不得不很好地合作。但正如过去的临床AI经验所表明的那样，这种协同作用不会轻易发生。重要的是培训医疗提供者如何保持警惕，以避免因过度依赖AI而犯错误，以及如何最终成为技术知识渊博的用户。在AI工具的临床转化中，被人接受是最关键的一步。目前流行的观点是，如果没有与医学知识相一致的解释，临床医生将不愿意接受AI的输入信息。因此，可解释AI成为生物医学及其他应用领域的研究热点。我的看法是，可解释的AI将有助于建立对技术的信心，因为它融入了现实世界场景。然而，随着AI工具不断显示稳健可靠的性能，对可解释AI决策的需求将下降。

最后，部署在临床实践中的AI工具必须在部署后进行定期的质量监控和质量保证，以确认随着时间的推移和目标人群变化仍然保持稳健临床性能。由于患者群体或人与AI交互模式的变化可能导致性能偏差，质量监控应同时衡量独立的AI技术与人与AI相结合的稳健性的性能指标。严格的质量控制是必要的，以查明、了解原因并及时缓解性能差距。

问题3：在AI中透明度、重现性和验证性有多重要，我们应该采取哪些步骤来确保这些标准得到满足?

O.E.

为了获得临床和研究界的信任，AI模型需要实现更大的透明性和重现性。例如，AI模型开发人员应证明：训练数据，特别是测试和验证数据反映了使用此类模型的现实世界场景的多样性和复杂性。理想情况下，这应该是通过对多个医疗中心前瞻性收集的数据进行高精度的展示来实现的。为了指导开发可复制和稳健的AI，将越来越需要类似于许多临床实验室使用的标准化最佳做法检查表。

C.L.

透明性、可重复性和验证是绝对关键的，原则上，我们有可用的工具来确保实现这些目标，至少在科学研究的背景下，基于网络的笔记本平台可以执行大量代码来复制出版物发表的结果。开源的深度学习包(例如TensorFlow和PyTorch)和上一代学习方法的类似包可以共享模型。" model zoo"的成果，如基因组学的Kipoi促进可重复的预测、方法比较、微调和预训练模型的集合。

所有的机器学习研究人员都应该遵守模型共享和可重复性的高标准，生物医学期刊应该执行这些标准，作为出版的要求。

然而，AI结果重现性的一个新兴障碍来自于训练某些技术状态模型所需的极端计算资源。某些情况下，在新的测试数据上使用训练好的模型是可能的，但从零开始对模型进行重新训练实际上是不可行的。

J.L.

如果透明性意味着人类可以读取算法的参数并理解它在做什么，那么大多数未来的AI算法将不会是透明的。例如，AlphaZero自学得很好，在玩国际象棋、围棋和围棋上，它打败了他们的大师，但这并不意味着我们就可以或应该了解它学会玩游戏的规则。

如果重现性意味着如果我们在同一数据集上再次训练一个算法，我们将得到相同的结果，那么训练的算法必须具有模型稳定性。这意味着算法的参数是稳定的，因为它们是由数据固定的，在数据随机且再次呈现时不会发生变化。模型稳定是在有足够多的事件发生时实现的，这样算法参数就变得固定，对于除最稀有的癌症以外的所有癌症一般都是可行的。

AI算法应该得到训练、测试和验证。所有算法都是在数据集上训练的。通常情况下，数据集将被拆分为训练子数据集和测试子数据集，然后在训练子数据集上进行训练，并在测试子数据集上进行测试。但这两个步骤并不能告诉我们概括性。为此，我们需要一个独立的验证数据集。样本外外部验证很少发生在病理学或AI中，一般应用于基于医学图像的诊断，可能是由于目前缺乏具有统一数据收集和注释程序的较大研究联盟。值得注意的是，由于验证数据集不完全相同于训练数据集和测试数据集，从训练到测试再到验证，准确率都在下降。

G.T.

可再生性和透明性是对社会负责任的AI技术至关重要的基石。在数据方面，关于数据质量、数据偏好和伦理数据的使用，存在着迫切的问题。尽管我们都认识到患者数据的科学价值，但如何在支持透明AI创新的同时，减少不道德数据处理、有意或无意侵犯隐私和对抗性数据使用的风险，数据所有权的争论仍在继续。

推理攻击可以通过攻击训练数据和/或训练的AI模型本身来危害AI算法。当我们聚合来自不同来源的病人数据时，最脆弱的数据源建立了整体的安全级别。删除个人标识符和机密细节往往是不够的，因为攻击者仍然可以做出推断来恢复丢失数据的方面。需要在这一特定领域继续进行研究，以便从敏感的病人数据中获得临床见解，同时仍保持隐私。

考虑到日益严峻的患者隐私挑战，科学界必须密切关注敏感数据集和人工智能算法的客观基准。这种基准是检测、监测和可能纠正AI技术性能中数据集偏差或不一致的必要手段。首先，我们需要在AI工具的开发阶段提出一个严格的统计框架。这样的框架将有助于我们对收集到的数据进行潜在偏差的监测，并根据统计和临床合适的标准来测量重复性和重复性。遗憾的是，由于一种被称为“灾难性遗忘”的意外后果，“持续学习”AI系统的出现使适应性AI工具的上市后质量监控复杂化。随着新数据的出现，不断学习的AI系统被设计成动态优化其内部权值；因此，监测适应战略与监测性能同样重要。

除了提高认识和努力制定算法缓解战略之外，建设包容各方和多样化的AI劳动力对于确保具有社会责任感的AI同样重要。当AI开发者的社区从一开始就反映出用户社区中存在的多样性并嵌入到用户社区中时，我们就会更好地定位维护AI使用的伦理性，以免产生意想不到的后果。

综上所述，为保证AI的透明性、重现性和验证性，可能需要考虑从数据收集到AI开发，再到临床部署和持续质量控制等贯穿AI生命周期的多管齐下的方法。我们应该努力向AI用户公开、明确地交流他们在各种设置中应该期待什么，我们应该对AI用户进行训练，让他们成为了解这项技术的消费者。负责任地使用AI技术应成为医疗提供商主流数字教育的一部分。我们无法预料到每个盲点，我们不应该责怪AI从数据中隐含的偏见中学习，因为人类也是如此。通过包容、多样、严谨和警惕，我们可以减轻上述许多风险。

问题4：你认为AI在癌症研究和肿瘤学方面短期内(未来几年)和长期内(从现在开始10年或更长时间) 的未来在哪里?

O.E.

短期内我们很可能会看到越来越多的旨在检验AI对癌症患者的临床效用的前瞻性研究。最好是随机的研究，评估使用AI的用户和非AI用户的工作效能。更容易获得成果的可能是在病理学和放射学AI的成熟领域。随着训练AI模型的数据越来越多(例如肿瘤的基因组和转录谱)，我设想AI模型对预测某些治疗反应将达到成熟，并保证有足够的性能应用到临床上。

从更长期来看，AI根据每个患者的个体差异来识别优化疗效和安全性的组合疗法及其剂量。利用AI识别有前途的靶点，设计足够疗效且毒性有限的新型分子，开发新型抗癌药物只是时间问题。AI的另一个有希望的用途可能集中在癌症预防方面。令人鼓舞的迹象表明，AI算法可能在常规影像学(如乳腺造影)的基础上预测未来发展为恶性肿瘤的风险。AI也许能帮助确定个性化的策略来抑制那些增加患癌症风险的行为(例如吸烟和暴饮暴食)。

在更长的时期内，我们可能会看到AI将应用于意想不到的领域(例如用于自动化或半自动化的机器人手术)。当前将AI置于医生办公室的挑战所带来的越来越大的痛苦，很可能代表着一个新的、蓬勃发展的领域，这个领域有望对人类健康产生巨大的影响。

C.L.

未来几年，调控基因组学和单细胞基因组学的AI模型发展将继续爆炸式增长，我们将越来越多地看到AI应用于癌症中的重要问题。预测表观基因组信号和3D染色质相互作用的序列模型将被用来系统地评估癌症基因组中非编码体细胞变异的功能，类似的剪接和可变多聚腺苷酸化预测模型将被用来筛选改变RNA加工的突变患者。单细胞嵌入和细胞类型分类方法将用于标注目前由联合体项目组装的大规模肿瘤图谱，并更好地表征肿瘤免疫微环境。新的模型将利用现代AI的表征能力，利用从不同的表观基因组和转录组读出产生的数据，利用单细胞技术，包括微扰测序，桥接临床前模型和患者样本。

空间表达和蛋白质组学、显微镜和冷冻电镜也将作为AI应用继续发展的领域。在临床方面，应用于来自细胞游离DNA的基因组数据的机器学习模型将用于早期癌症诊断、亚型分类和纵向分析优化癌症治疗。

10年后，AI模型将成为解释大规模实验数据集的标准工具包的一部分，广泛应用于癌症研究而非更小的计算生物群落，来解开癌细胞中的基因表达和表观遗传方案，模拟癌症的免疫反应，设计治疗方案。最终，AI技术与大规模数据集的结合将导致新的治疗靶点的发现，识别肿瘤细胞的可药性漏洞或调节肿瘤免疫的途径，并推动我们对肿瘤生物学和肿瘤免疫学的基本认识。

J.L.

近期内，病理数字化率将呈指数级增长。几年内，所有图像都将是数字数据。与这种数字化同时进行的，将是人工智能算法使用的增加。它们将被用来加强诊断信息，以提高诊断的准确性，并将对它们进行关于预后结果的训练，以便提供高度准确的针对具体病人疾病的预后预测。

AI算法将应用于临床试验的回顾性数据，以改善生物标志物与治疗疗效之间的关系。这将可能包括大量目前由病理学家通过目视判读量化的伴随诊断生物标记物，例如乳腺癌中的激素受体表达和ERBB2扩增。从长远来看，AI算法的目标是改善诊断，协助选择最优的个体患者疗法，改善患者结果和降低医疗成本。

G.T.

我们将继续看到新AI方法在广泛跨越科学发现和医疗发展领域的发展。增长速度和应用广度将取决于数据和计算资源的可获得性。例如，在多模式、多尺度生物标志物发现、指导和规划放疗和全身治疗的使用以及利用多模式数据动态预测癌症患者的反应方面，将有更多的AI驱动的努力。尽管这样的努力将不断提高AI的希望和热度，但临床转化仍将继续滞后，直到我们制定严谨的统计框架、监管基础设施和政策进行标准和质量控制。以工作流效率为目标的AI工具将率先在临床护理中实现操作化。

从长远来看，我期望AI在隐私保护和联合学习(即协同训练一个AI模型，但没有集中的训练数据)方面的持续发展，这将使得广泛的协作最终得以实现，并且加速科学发现。

随着数据生成活动的增长，对数据的广泛和FAIR（findable, reusable, interoperable and reproducible。可查找、可重用、可互操作和可复制）的访问将成为常态。高性能计算跨越了百万兆级运算的障碍，科学家们将开始与AI的大规模建模和模拟交互，以更深入地了解癌症的潜在生物学机制，这将加速药物发现和个性化的治疗反应模型。最终，科学界将能够开发一个支持患者轨迹纵向建模的计算框架。该框架将使患者和医疗服务提供者能够充分探索各种癌症管理策略，以确定每个患者最佳偏好和结果的策略。

参考资料

Elemento, O., Leslie, C., Lundin, J. et al. Artificial intelligence in cancer research, diagnosis and therapy. Nat Rev Cancer 21, 747–752 (2021). https://doi-org.xjpgl.80599.net/10.1038/s41568-021-00399-1

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